层析填料的CMA评估

2026-08-12

博格隆

新冠疫情和国际贸易摩擦暴露了关键原材料依赖进口的风险。当进口填料货期拉长甚至断供时，国内药企迫切需要启动国产填料的引入。但进入临床阶段甚至上市后的项目，更换填料供应商要走什么流程？需要做哪些研究？层析填料的关键物料属性（CMA）评估就是其中关键的问题之一。

BioPhorum在其行业提案中指出，行业在原材料注册方面的现状是：原材料主要采用非QbD原则进行注册，监管文件中详细记录品牌名、供应商、型号等具体信息，导致引入替代供应商时需要提交变更申请，而全球审批可能耗时数年。为此BioPhorum提出了一个解决方案：基于QbD（质量源于设计）和ICH Q12原则，采用“科学的风险管理方法”来注册和控制原材料。其核心思路在于在监管文件中用“通用描述”替代具体品牌/型号，明确CMAs及其控制策略，从而为引入同等功能的替代材料留出空间。

MA的定义和评估方法

物料属性（MA）是指物料的特定物理、化学、生物或微生物特性或特征，而关键物料属性（CMA）则是指物料的物料属性中能够影响药物安全性、有效性和质量等方面的特性。ICH Q8“药物开发”中要求识别和控制影响关键质量属性（CQA）的关键工艺参数（CPP）和关键物料属性（CMA）。

BioPhorum提出了一个系统化的四步流程来识别CMA，这一方法论同样适用于层析填料：

• 定义目标物料的TMP；

• 审查产品的控制策略；

• 识别物料属性；

• 确定影响产品质量与安全性的关键物料属性（CMAs）。

以Protein A亲和层析填料为例，进行CMA评估

Protein A亲和层析填料常作为单克隆抗体（mAb）下游纯化捕获工艺使用的介质，以往行业内的常规做法是：工艺开发早期选定单一型号Protein A亲和层析填料，直至商业化申报全程不再更换。一旦供应链受限或出现新型填料技术，企业需要更换Protein A亲和层析填料时，目前全球尚无标准化的技术评估与法规申报框架，无法顺利完成填料替换落地。参考BioPhorum的行业提案，通过定义Protein A亲和层析填料的CMA，建立适当的控制范围并注册这些内容，从而实现供应链的灵活性。

◉ Step 1：定义Protein A亲和层析填料的TMP

Table 1. Protein A亲和层析填料的TMP

◉ Step 2：审核产品的控制策略

Figure 1. 单抗下游纯化工艺控制策略

Figure 1展示了单抗下游纯化工艺控制策略。从图中可以看出Protein A亲和层析是下游纯化工艺的第一步，其影响产品质量/安全性的关键因素包括：

• 2个CPPs：上样载量和洗脱pH；

• 2个CQAs：中间品HCP残留和HCD残留。

◉ Step 3 & 4：识别物料属性并确定CMAs

对所有物料属性进行系统性审查（Table 2），从对产品质量的影响、供应商间的变异性、可检测性三个维度评分，高影响属性即为CMA。

Table 2. 需要审查的Protein A亲和层析填料物料属性

对上述属性用风险评估工具（RPN）进行三个维度的评分，最终的评分结果表明：Protein A填料本身不存在单独的影响产品质量或工艺性能的CMA。Protein A亲和层析工艺步骤通过其CQAs等（上样载量、HCP残留量、HCD残留量）受控，也就是说，只要不同Protein A亲和填料能达到相同的工艺步骤CQAs输出，它们就是可互换的。

总结

CMA评估本质上是如何在保证药品安全有效的前提下，实现关键物料的可控变更。而监管关注的不是“用了哪个品牌的填料”，而是“这个填料能否让工艺步骤达到同样的关键输出”。这套方法论对整个行业而言，为供应链国产化提供了切实可行的路径——只要国产填料能通过同样的CMA验证、达到同样的工艺CQA输出，它就有资格成为“同等品”。